ENTREVISTA - Ficha Técnica: Ilíada de Souza - Formação: Doutora em genética pela UFPR. Curitiba-PR. Cargo Atual: Professora Adjunta do Depto. de Biologia Celular, Embriologia e Genética da UFSC, Florianópolis (SC). Colaboradores: Alunos de pós-graduação em Biotecnologia e graduação em Ciências Biológicas e Farmácia da UFSC.

CIB - O que é farmacogenética?

Ilíada de Sousa - É o ramo da genética que trata do estudo das diferenças genéticas individuais que levam a respostas diferenciais frente ao mesmo fármaco.

A farmacogenética é uma das facetas da chamada “medicina personalizada”. Visa adequar os diversos tipos de drogas, bem como suas dosagens à pessoa que irá receber o tratamento para determinada doença, levando-se em consideração a variabilidade genética do paciente.

O conceito de farmacogenética surgiu há mais de 50 anos, com a consolidação do conceito de individualidade bioquímica, anteriormente proposto. Dois anos depois, Friedrich Vogel denominou o estudo dessas variações como uma disciplina.

Trata-se da contribuição para o entendimento dos mecanismos responsáveis pela herança da variação da resposta aos medicamentos e a tradução disso para o processo de desenvolvimento de medicamentos.

O objetivo é aumentar a eficácia do tratamento e diminuir possíveis efeitos colaterais e toxicidade, muito comuns com os tratamentos convencionais.

CIB - Qual a diferença entre farmacogenética e farmacogenômica?

Ilíada - Alguns pesquisadores as consideram sinônimas, porém há diferença.

A farmacogenética refere-se à interação de um gene com a droga em si, especificamente aquele envolvido no metabolismo da droga. Considera as diversas respostas individuais que podem ocorrer dependendo do tipo de medicamento e das dosagens administradas na terapia da doença.

Já a farmacogenômica diz respeito ao estudo das drogas frente ao genoma como um todo. É um termo mais geral e refere-se à interação entre a droga e qualquer gene ou múltiplos genes ao longo do genoma. Também trata do impacto do medicamento frente a diferentes populações, uma vez que alguns podem apresentar variantes genéticas e outras não. Já para um médico determinar a dosagem de um determinado medicamento que irá indicar a seu paciente, faria um estudo prévio de farmacogenética.

CIB - Como a Biotecnologia pode contribuir para o desenvolvimento de uma possível cura para o câncer?

Ilíada - Uma enzima chamada TPMT (tiopurina metiltransferase), presente no organismo humano, tem um importante papel no tratamento quimioterápico de uma leucemia infantil comum, pois ela metaboliza uma classe de componente terapêutico chamado tiopurinas.

Uma percentagem pequena de pessoas de origem caucasiana (européia) tem variantes genéticos que os impedem de produzir uma forma efetivamente ativa da enzima. Como resultado, tiopurinas se elevam a níveis tóxicos nos pacientes, porque as formas inativas de TMPT são incapazes de metabolizar a droga, sendo que muitos pacientes não resistiam ao tratamento. Hoje, médicos podem usar um teste genético (biotecnológico) para detectar pacientes com estas deficiências, e assim, a atividade de TMTP é monitorada para determinar níveis apropriados de dosagem das tiopurinas.

CIB - Isso também vale para o combate a doenças infecciosas, como AIDS?

Ilíada - Cada doença terá genes específicos envolvidos, tanto genes diretamente envolvidos na fisiologia da doença como genes que metabolizem os fármacos, os quais geralmente também são específicos para as diferentes doenças.

CIB - É possível interferir na expressão de genes que estão diretamente envolvidos com o desenvolvimento de patologias como câncer ou doenças auto-imunes?

Ilíada - Sim. Atualmente busca-se cada vez mais uma melhor compreensão acerca dos mecanismos de expressão dos genes e a cada dia surgem novas surpresas em relação a esse complexo e fascinante processo. A grande nova descoberta e possibilidade de tratamento para inúmeras patologias são os RNAs de interferência. São pequenas moléculas de RNA (molécula de ácido nucléico de fita única), que, por meio de reações específicas, são capazes de degradar o RNA que traz a mensagem do que os genes expressam, impedindo assim a expressão daquele gene.

Essa interferência também pode ser feita por meio da aquisição de alguns hábitos, ou seja, atualmente já se sabe que determinados nutrientes têm a capacidade de interferir na expressão de alguns genes, ajudando assim a inibir o aparecimento de determinadas patologias (doenças).

Os fatores epigenéticos (fatores externos ao gene, que atuam sobre estes, interferindo em sua expressão) também estão muito associados aos hábitos de vida e podem interferir na expressão tanto de genes de proteção à doença quanto de genes de associação com a doença.

Daí a importância de hábitos de vida saudáveis, visto que alguns nutrientes podem ser um fator de proteção, como algumas substâncias exógenas ou mesmo endógenas, desencadeadas pelo estresse, por exemplo, servindo de gatilho para ativação de genes desencadeadores dessas patologias.

CIB - Uma pessoa que tenha um tipo de gene que seja favorável ao desenvolvimento de doenças seguramente terá aquela moléstia em alguma fase da sua vida?

Ilíada - A relação entre genes e doenças hereditárias nem sempre é uma relação de certeza, mas sim de probabilidade.

Existe uma dificuldade cultural em compreender fenômenos probabilísticos, fazendo com que a idéia prevalente seja a de que existe uma relação determinística entre genes e doenças (idéia incorreta), e que tendo o “gene tal” resta apenas saber quando e como a doença vai chegar.

Ser portador de uma variante de um determinado gene (alelo) relacionado à determinada doença não significa a certeza de vir a tê-la. O fenótipo (característica) pode jamais se manifestar, ainda que o indivíduo tenha o genótipo apropriado para essa doença. Nestes casos, fala-se que o alelo do gene exibe penetrância reduzida. E, se houver manifesto, poderá fazê-lo com intensidade ou expressividade variáveis.

Penetrância e expressividade são fenômenos biológicos imprevisíveis. Variam de indivíduo para indivíduo, dentro até mesmo da própria família. Sobretudo, dependem de interações com os demais alelos de outros genes do organismo e também do ambiente no qual aquele indivíduo vive (interações gene–ambiente).

Os genes alelos podem segregar de geração a geração e um indivíduo portador de um conjunto de genótipos “apropriados” para o desenvolvimento de determinada doença, por algum estresse ou até mesmo hábitos de vida não condizentes com a saúde, pode vir a manifestá-la.

CIB - Já é possível um mapeamento de genes da pessoa e saber se ela é mais suscetível ao desenvolvimento de câncer, por exemplo?

Ilíada - É possível detectar alguns genes que são associados a certas doenças. O termo mapear é utilizado para a identificação do gene em um cromossomo de uma determinada espécie (e não para identificá-lo em uma pessoa).

Por exemplo, mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 estão associadas ao aparecimento de câncer de mama familiar, sendo conhecido como genes de alta penetrância, pois, uma vez presentes (quando mutados, alterados), há grandes chances de se desenvolver o câncer de mama. Mas estes são apenas de 2% a 3 % dos casos deste câncer.

Muitos outros genes têm sido pesquisados e alguns apresentam associação de aumento ou diminuição da suscetibilidade à doença. O câncer, assim como muitas outras doenças que apresentam um ou mais fatores genéticos em sua etiologia, é uma doença complexa, multifatorial, que envolve diversas vias metabólicas (ou seja, há a ação de muitas enzimas, as quais são decorrentes de muitos componentes genéticos), além de fatores ambientais, em seu desenvolvimento.

O câncer, em sua grande maioria, não é identificado por apenas um gene, e sim por diversos genes de baixa penetrância, como os envolvidos na metabolização de substâncias exógenas e também genes envolvidos no reparo do DNA quando este é danificado. As presenças de certas variações em diversos destes genes podem levar um indivíduo a ter mais ou menos predisposição ao desenvolvimento de câncer, somado a outros fatores de risco não genéticos.

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